هموستاز و انعقاد خون

مکانیزم انعقاد خون موجب حفظ پایداری عروق و جلوگيري از خونريزي در عروق آسيب ديده ميشود. اگر هموستاز دچار اختلال شود خونريزي رخ ميدهد. و اگر بيش از حد فعال باشد ترومبوز و عوارض ناشي از آن روي ميدهد. بنابراين این مکانیزم هماهنگی خاصی را لازم دارد كه هم جلوي خونريزي را گرفته و همزمان با آن عوامل ضد انعقادي به منظور پيشگيري از وقوع ترومبوز روند انعقاد را محدود نمايند. سپس لخته باید به صورت فيزيولوژيك تجزیه شده و عروق خوني مجدداً باز گردند و جريان خون برقرار شود. مكانيزم هاي انعقادی بسيار پيچيده بوده و شامل واكنش هاي موضعي عروق خوني، فعاليت هاي  متعدد پلاكتي و واكنش هاي فاكتورهاي انعقادي می‌باشد. تنظيم روند انعقاد هم توسط عوامل ضد انعقادي ، مهاركننده ها و عوامل شروع كننده فيبرينولتيك است.

عوامل موثر در مكانيزم هاي انعقاد شامل موارد زير است كه به تفضيل بحث ميگردد:

1.      عروق خوني

2.      پلاكت ها (چسبندگي ، فعال شدن ، تجمع)

3.      ثبات لخته توسط فاكتورههاي انعقادي

1. عملكرد عروق خوني در انعقاد

اندوتليوم عروق خوني اولين سد دفاعي در مقابل خونريزي است. هنگامي كه عروق خوني كوچك آسيب ميبينند انقباض عروقي فعال جهت جلوگيري از خونريزي اتفاق مي افتد. (به اين انقباض عروقي vasoconstriction گويند.) اين عمل حتي در غياب روند انعقادي خونريزي را محدود مينمايد. صدمه عروقي عروق بزرگ و متوسط (آرتويولها و ونولها) نياز به ترميم جراحي دارد و با مكانيزم هاي انعقاد خونريزي قطع نميگردد. در عروق متوسط مكانيزم هاي انقعادي به طور كامل براي ايجاد لخته ثابت لازم است. سطح داخلي تمام رگها را لايه اي از سلولهاي اندوتليال سالم پوشانده است كه خاصيت ضد انعقادي داشته و خون را در يك حالت سيال حفظ مي كند. علت اين امر آن است كه اين سلولها موادي مانند پروستاسايكلين و نيتريك اکساید (NO) ترشح مي كنند كه مهار كننده قوي پلاكت ها هستند. اين دو ماده موجب وازوديلاتاسيون سلولهاي عضله صاف رگ و در نتيجه افزايش جريان خون شده و ميزان تماس پلاكت ها را به ديواره رگ به حداقل مي رساند. هم چنين اين دو ماده مانع از تجمع پلاكتي (aggregation) می‌شوند.

هنگاميكه سلولهاي آندوتليال و ماتريكس آن دچار ضايعه شوند، خون در جريان با ماتريكس زير اندوتليال (به خصوص كلاژن) تماس يافته و باعث فعال شدن پلاكت ميگردد كه همزمان با آن رگ دچار انقباض ميگردد. تنگ شدن عروق احتمالاً ناشي از سرتونين و ساير مواد تنگ كننده عروقي است كه از پلاكتهايي كه به ديواره رگهاي آسيب ديده مي چسبند آزاد ميشود. اندوتليوم عروق مستقيماً توسط 4 فاكتور هموستاز را فعال مي كنند:

1.      به طور اوليه انقباض سريع عروق و كاهش جريان خون براي بيش از نيم ساعت باعث تماس بيشتر پلاكت ها و فعال شدن آنها و فاكتورهاي انعقادي است.

2.      چسبيدن پلاكت ها به بافت همبند زير اندوتليال وتجمع پلاكتي باعث آزاد شدن ترومبوكسان A2 و سروتونين و اپي نفرين می‌شود.

3.      فعال شدن فاكتورهاي انعقادي باعث تشكيل فيبرين مي گردد.

4.      با آزاد شدن پلاسمينوژن بافتي سيستم فيبرينوليتيك فعال شده و فيبرينوليز اتفاق مي افتد.

در صورت وجود التهاب يا بيماري هاي عروقي و تخريب عروق، سيستم انعقاد به طور ناصحيح فعال شده و به بافتها صدمه ميرساند. عواملي كه باعث عملكرد ناصحيح آندوتليوم عروق ميشوند شامل: مواد تنظیم کننده ایمنی (TNF و اینترلوکین Ι)، عفونت هاي ويروسي، توكسين باكتري ها، كلسترول و ليپوپروتئين هاي اكسيداتيو هستند.

2. پلاكت ها

پلاكت ها به طور طبيعي در داخل عروق با جريان به طور آزاد حركت ميكنند و نقش اصلي آنها كنترل خونريزي است. براي اينكه انعقاد صورت پذيرد نه تنها تعداد پلاكت ها بايد در حد طبيعي باشد بلكه بايد عملكرد طبيعي هم داشته باشند. به دنبال تخريب در اندوتليوم عروق خوني يك سري واکنش‌ها صورت می‌گیرد که شامل چسبیدن پلاکت‌ها (adhesion) به عروق صدمه دیده، تغییر شکل و فعال شدن پلاکت‌ها، تجمع پلاکت‌ها (aggregation) و سرانجام ترشح مواد از پلاکت‌ها (secretion) است. اين تغييرات ساختماني و عملكردي با يك سري واكنش هاي بيوشيميايي همراه است كه در روند فعال شدن پلاكت اتفاق مي افتد. علاوه بر بافت زير اندوتليوم ، مواد ديگري مثل چربی‌ها (ترومبوکسان A2) فاكتورهاي فعال كننده پلاكتي، پروتئین‌های ساختاری (کلاژن‌ها) و آنزیم‌های پروتئولیتیک (ترومبین) نيز ميتوانند باعث فعال شدن پلاكت ها گردند.

با صدمه به عروق در محل ضايعه پلاكت ها از طريق رسپتورهاي گليكوپروتئين Ib و IIb/IIIa خود به فاكتور ون ويل براند موجود در سطح زير اندوتليوم رگ متصل شده و عمل چسبيدن پلاكت به ديواره رگ انجام ميشود. اين عمل پلاكتي نياز به فعاليت متابوليكي پلاكت ندارد اما بايد دانست كه با چسبيدن پلاكت به ديواره رگ به خصوص كلاژن باعث فعال شدن پلاكت ميشود. یعنی شكل خود را تغيير ميدهد و پاهاي كاذب از خود خارج ميكند و گرانولهايش را تخليه مينمايد. محتويات گرانولها از جمله ADP، ترومبوکسان A2، فیبرینوژن به همراه فاكتور ون ويل براند باعث تجمع پلاكتي (aggregation) مي‌شود. پلاكت هاي فعال شده با تشكيل كمپلكس گليكوپروتئين IIb/IIIa در سطح خون، محل هایي براي اتصال فيبرينوژن و فاكتور ون ويل براند ايجاد ميكنند به طوري كه پلاكت هاي مجاور از اين طريق به يكديگر متصل شده در نتيجه تجمع بيشتر پلاكتي اتفاق مي افتد. هم زمان با اين عمل به علت صدمه سلول اندوتليال يك فاكتور بافتي (tissue factor) نيز ترشح شده و با فعال كردن فاكتورهاي انعقاد و تشكيل فيبرين لخته مستحكم مي‌گردد.

3. ثبات لخته توسط فاكتورهاي انعقادي :

مكانيسم لخته شدن كه مسئول تشكيل فيبرين است از طريق يك سري از واكنش‌ها پيچيده و متوالي به انجام مي رسد كه در آن آنزيم‌هاي غير فعال به صورت فعال در مي آيند و آنزيم‌هاي فعال شده به نوبه خود ساير آنزيم‌هاي غير فعال را فعال ميكنند. واكنش اصلي در لخته شدن خون تبديل فيبرينوژن به فيبرين نامحلول محلول است. اين روند از طريق آزاد شدن دو زوج پلي پپتيد از هر مولكول فيبرينوژن به انجام مي‌رسد آنگاه بخش باقيمانده كه مونومر فيبرين نام دارد با ساير مونومرهاي فيبرين پليمريزه شده و فيبرين را تشكيل مي دهد. فيبرين در ابتدا يك شبکه سست از رشته هاي در هم پيچيده است اما بر اثر تشكيل پيوندهاي عرضي كووالانسي به يك مجموعه متراكم و فشرده تبديل می‌گردد. کاتاليزور اين واكنش فاكتور  XIIIفعال است و نياز به يون كلسيم دارد.

تبديل فيبرينوژن به فيبرين به وسيله ترومبين كاتاليز مي شود. ترومبين يك آنزيم سرين پروتئاز است كه از پيشاهنگ موجود در گردش خون خود يعني پروترومبين (فاکتور II) در اثر عمل فاكتور X فعال، و کوفاکتور آن فاکتور V، يون كلسيم و فسفوليپيد پلاكتي تشكيل مي گردد. ترومبين باعث فعال شدن فاکتور XIII می‌شود و هم‌چنين با فعال کردن فاکتورهای V، VIII وXI  به صورت فيدبك مثبت تشکیل خود را تقويت مي‌كند.

ساخت فاکتورهای انعقادی

فاكتورهاي انعقادي پروتئين هايي هستند با 4 مشخصه زير :

1)     كمبود تمام فاكتوروها تمايل به خونريزي را زياد ميكند (غير از فاكتور XII و پری کالیکرین.)

2)     صفات فيزيكي و شيميايي فاكتوروها شناخته شده است.

3)     ساخت فاكتورها به پروتئين هاي ديگر غير وابسته است.

4)     فاكتورها را ميتوان در آزمايشگاه اندازه گيري كرد.

اكثر فاكتورهاي انعقادي در كبد ساخته ميشوند به غير از فاكتور VIII که به نظر می‌رسد علاوه بر كبد در سلولهاي آندوتليال عروق و سلولهاي سيستم رتيكلواندوتليال نیز توليد ميگردد.

فاکتورهای II، VII، IX، X (گروه پروترومبین) در طي مراحل ساخت وابسته به ويتامين K مي‌باشند كه در صورت كمبود این ويتامين كمبود ساخت فاكتور و اختلال انعقادي به وجود می‌آید.

كمبودهاي ارثي فاكتورهاي انعقادي فرد را دچار خونريزي مي‌كند. شايعترين آن كمبود فاکتور VIII است كه همراه با فاكتور ون ويل براند در خون حركت مي كند. در صورت كمبود ارثي این فاکتور، بيماري هموفيلي به وجود مي آيد كه همراه با خونريزي در مفاصل است.