راهکاری نوین برای ترمیم عضلهٔ قلبی
ادامه از : سلول‌درمانی (Cell Therapy) - قسمت اول
۴. سلول‌های مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی پرتوان (Pluripotent stem cell; PSC)
| 
شکل ۱ |
این نوع از سلول‌ها توانایی تقسیم نامحدود دارند و می‌توانند سلول‌هایی مانند خود تولید کنند. این سلول‌ها می‌توانند به همه انواع سلول‌های بدن تمایز پیدا کنند (شکل ۳). از انواع این سلول‌ها می‌توان به سلول‌های بنیادی جنینی (Embryonic stem cell; ESC) و سلول‌های بنیادی پرتوان القاء شده (Induced pluripotent stem cells ;iPSC) اشاره کرد. سلول‌های بنیادی جنینی از توده سلولی داخلی جنین‌های تازه یا منجمدشده مرحله بلاستوسیست تکاملی مشتق می‌شود.
شکل ۲. سلول‌های بنیادی جنینی انسان
این سلول‌ها برخلاف سلول‌های بنیادی بالغ در جاندار بالغ وجود ندارند. و سلول‌های بنیادی پرتوان القاء شده (شکل ۴) با تغییر برنامه سلول‌های بالغ از طریق افزایش بیان یک سری از فاکتورهای رونویسی کلیدی ایجاد می‌شوند. در مطالعه‌ای که اخیراً انجام شد و سبب شگفتی بالایی در دنیای علم شد، نشان داده شد می‌توان سلول‌های سوماتیک موشی نظیر فیبروبلاست را با تغییر برنامه به سلول‌های پرتوان تبدیل کرد.
شکل ۳
به‌علاوه سلول‌های بنیادی جنینی می‌توانند به همه انواع سلول قلبی ازجمله سلول‌های دهلیز‌مانند، بطن‌مانند، گره سینوسی‌مانند و پورکنژ‌مانند تبدیل شوند. سلول‌های عضله قلبی به‌دست‌آمده نه‌تنها ازنظر مورفولوژیکی مشابه سلول‌های قلبی هستند، بلکه ازنظر فیزیولوژیکی نیز به آن‌ها شباهت دارند ایجاد سلول‌های عضله قلبی از PSCs به دلایل زیر موردتوجه فراوان قرار گرفتند:
اول اینکه با دسترسی به یک مدل تهیه‌شده در محیط آزمایشگاهی امکان مطالعه تکامل قلب فراهم می‌شود.
دوم اینکه سلول‌های عضله قلبی حاصل از PSCs می‌توانند به‌عنوان مدل قلبی انسانی برای طیف وسیعی از مطالعات پایه از الکتروفیزیولوژی سلول تا بیوشیمی سلول مورداستفاده قرار بگیرند.
سوم اینکه با ایجاد سلول‌های پرتوان القاء شده انسانی از بیماران مبتلابه بیماری‌های قلبی ارثی، فرصت بزرگی برای مطالعه بیماری‌ها در سلول‌های عضله قلبی انسانی فراهم می‌گردد.
چهارم اینکه دسترسی به جمعیت فراوان سلول‌های عضله قلبی انسانی این امکان را برای صنعت داروسازی فراهم می‌کند که داروهای قلبی جدید را تست کرده و همچنین امکان غربالگری داروهایی که تأثیرات سمی بالقوه بروی قلب دارند نیز فراهم می‌شود. درنهایت در حیطه سلول درمانی، PSCs به دلیل قابلیت خود نوزائی و تمایز به همه انواع سلول‌ها موردتوجه زیادی در سلول درمانی و پزشکی بازسازی قرار گرفتند. در حیطه سلول درمانی نارسایی قلبی هدف نهایی ایجاد بافت عضله قلبی دارای عملکرد است که بتواند در ناحیه آسیب باقی بماند، بالغ شود، و با عضله قلبی میزبان یکی شود تا خاصیت الکترومکانیکی عضله قلبی را بازگرداند. سلول‌های عضله قلبی حاصل از PSCs مزیت‌های زیادی برای جایگزینی سلولی عضله قلبی و استراتژی‌های مهندسی بافت عرضه می‌کنند.
شکل ۴
در حال حاضر PSCs تنها منبع سلول‌هایی هستند که می‌توانند یک منبع نامحدود از سلول‌های عضله قلبی را در خارج از بدن برای پیوند فراهم کنند. با توجه به اینکه سلول‌های عضله قلبی حاصل از PSCs فنوتیپ قلبی ذاتی دارند، بهتر می‌توانند با عضله قلب میزبان ارتباط عملکردی ایجاد کنند. مزیت دیگر این سلول‌ها این است که قابلیت تمایز به تبارهای مختلف قلبی مانند پیش سازهای عروقی و زیرگروه‌های اختصاصی از سلول‌های عضله قلبی شامل ضربان‌ساز ، دهلیزی و بطنی رادارند. علاوه بر این، به دلیل داشتن ویژگی تشکیل کلنی، امکان دست‌کاری ژنتیکی وسیع به‌منظور بهبود ویژگی‌های دلخواه مانند مقاومت به کمبود اکسیژن و آپوپتوز، بهبود عملکرد انقباضی و ویژگی‌های الکتروفیزیولوژیکی اختصاصی آن‌ها وجود دارد.
محدودیت‌هایی که در ارتباط با استفاده از سلول‌های عضله قلبی حاصل از ESCs در حوزه بالینی وجود دارد شامل رد سلول‌های پیوندی به‌وسیله سیستم ایمنی، تومورزائی، عدم بازیابی عملکرد قلبی و بی‌نظمی قلبی پس از پیوند و کارایی پایین تمایز به‌منظور تهیه سلول کافی برای سلول درمانی است. همچنین در مورداستفاده از این سلول‌ها مسائل اخلاقی وجود دارد. خالص‌سازی سلول‌های عضله قلبی از طریق انتخاب بر اساس شاخصه‌های قلبی، خطر تومورزائی را کاهش می‌دهد. ایجاد سلول‌های iPSCs از سلول‌های سوماتیک که ویژگی‌های مشابه سلول‌های بنیادی جنینی رادارند ، مشکلات ایمونولوژیکی را به حداقل می‌رساند، همچنین iPSCs نگرانی‌های مربوط به مشکلات اخلاقی را از بین می‌برد.
اما همان‌طور که ذکر شد، یکی از مهم‌ترین محدودیت‌هایی که در ارتباط با کاربرد استفاده از PSCs برای تولید سلول‌های عضله قلبی وجود دارد، ایجاد یک روش کار تمایزی با کارایی بالا و تکرارپذیری خوب است. روش کارهایی که تاکنون تعریف‌شده‌اند، موفقیت‌های مختلفی را نشان داده‌اند گرچه در برخی روش کارها درصد بالایی از اجسام شبه جنینی (Embryoid bodies) که خاصیت تپندگی داشته باشند، گزارش‌شده است، اما درصد سلول‌های قلبی همچنان پایین است ، علاوه بر این بررسی تأثیر تمایزی ناشناخته و تکرار نتایج نیز از دیگر مشکلات است.
اجسام شبه جنینی کلونی‌های معلق‌اند که از PSCs ایجاد می‌شوند و طی تکامل از خود خاصیت تپندگی نشان می‌دهند. علاوه بر آن، اکثر مطالعات که با استفاده از سلول‌های عضله قلبی حاصل از سلول‌های پرتوان بر روی مدل‌های حیوانی انجام‌شده است، نشان می‌دهند که بخشی از عملکرد انقباضی به حالت طبیعی بازمی‌گردد که این تأثیر معمولاً به‌صورت موقت است. بنابراین با بهبود قابلیت تولید نیروی انقباضی در سلول‌های عضله قلبی حاصل از سلول‌های پرتوان می‌توان موجب بهبود دائمی در عملکرد قلب بعد از پیوند سلول شد.برای جلوگیری از بی‌نظمی قلبی، سلول‌های عضله قلبی پیوندشده باید بتوانند ازنظر الکتریکی با بافت هدف جفت شوند و پتانسیل استراحت و عمل هماهنگ با سلول‌های عضله قلبی بالغ میزبان داشته باشند. ویژگی‌های پتانسیل عمل سلول‌های عضله قلبی حاصل از سلول‌های بنیادی جنینی متفاوت از سلول‌های عضله قلبی بالغ است، بنابراین بلوغ الکتروفیزیولوژیکی به‌منظور کاهش خطر بروز بی‌نظمی قلبی پس از سلول درمانی ضروری است. بااین‌حال شناسایی مکانیسم‌های مولکولی این فرایند برای القاء تمایز قلبی لازم به نظر می‌رسد.
منابع:
1. Circ Res. 2016 Mar 4;118(5):867-80. Empowering Adult Stem Cells for Myocardial Regeneration V2.0: Success in Small Steps.Broughton KM, Sussman MA.
2. Stem Cells Transl Med. 2016 Mar 1.Strategies and Challenges to Myocardial Replacement Therapy.Feric NT, Radisic M.
3. Circ Res. 2011 Dec 9;109(12):1415-28. Empowering adult stem cells for myocardial regeneration. Mohsin S, Siddiqi S, Collins B, Sussman MA.
4. J Cell Mol Med. 2011 May;15(5):1032-43.Repair mechanisms of bone marrow mesenchymal stem cells in myocardial infarction.Wen Z, Zheng S, Zhou C, Wang J, Wang T.
5. Biochem Pharmacol. 2016 Feb 21.Harnessing the secretome of cardiac stem cells as therapy for ischemic heart disease.Khanabdali R, Rosdah AA, Dusting GJ, Lim SY.
6. J Cardiovasc Transl Res. 2011 Oct;4(5):592-602.Stem cell-based cardiac tissue engineering.Nunes SS, Song H, Chiang CK, Radisic M.
نویسندگان:
دکتر سلاله امامقلی پور - عضو هیات علمی دانشگاه علوم پزشکی تهران
دکتر فاطمه نیک پور - جراح و متخصص زنان، زایمان و نازایی